 | Os Médici me fizeram, e os Médici me destruíram |  — Leonardo da Vinci |
Em 1513, Leonardo está hospedado no Palácio do Belvedere, no Vaticano, onde residiria até1516, época em que seu rival Michelângelo e Rafael eram ativos em Roma.[11][16] Leonardo então sente-se envolvido em crescentes problemas resultantes de seu afastamento da corte -incluindo intrigas com Michelângelo-, e depois é acusado e punido pelo papado devido aos seus estudos anatômicos, sendo proibido de continuar seus estudos por possíveis irregularidades sacrílegas, sendo que de seu patrono, Giuliano, não houve nenhuma intervenção.[11] Suas últimas pinturas datam deste período em que o avanço de um problema de articulação em uma das mãos o faz aos poucos perder as forças, sendo que após esse período não pinta mais.[1] Suas últimas pinturas são São João Batista em que novamente emprega o sutil efeito do Sfumato, Leda e o Cisne seu único nú, hoje perdido, e devido a fraqueza de sua mão, estava incapaz de dar continuidade a Virgem e o Menino com Santa Ana, que leva consigo, juntamente de outras pinturas como Mona Lisa para a França em 1516, onde viveria seus últimos anos acompanhado de Salai e Francesco Melzi, seu pupilo preferido.
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